A demência, a perda lenta da capacidade do cérebro de pensar, lembrar e funcionar, é um dos desafios de saúde mais assustadores que existem, e espera-se que os casos quase tripliquem até 2050. Não existe um escudo mágico contra ela. Mas um estudo do Japão traz uma mensagem genuinamente esperançosa: escolhas saudáveis podem reduzir significativamente o seu risco, mesmo que você carregue um gene que complique as coisas para você.

Pesquisadores da Universidade de Kyushu e do RIKEN acompanharam 9.605 adultos japoneses de 65 anos ou mais. Eles verificaram a versão de cada pessoa de um gene chamado APOE (o fator de risco genético individual mais forte para o Alzheimer) e avaliaram seus hábitos de vida, como pressão arterial, atividade física, tabagismo e dieta.

Os resultados foram impressionantes. As pessoas que carregavam uma cópia do perigoso gene APOE ε4 e que viviam de forma mais saudável apresentavam um risco de demência muito menor do que aquelas com hábitos piores. Exames de imagem cerebral comprovaram isso: entre as pessoas com zero ou uma cópia do gene, uma vida mais saudável significou menor encolhimento cerebral e menos áreas de tecido lesionado.

Mas houve uma exceção preocupante. Para o pequeno grupo que carregava duas cópias do APOE ε4, as regras mudaram. Essas pessoas tinham um risco de demência mais de 10 vezes maior do que os não portadores, e o risco delas mal se alterava com base no estilo de vida. Seus cérebros mostravam mais danos, não importando o quão saudável fosse o seu estilo de vida. Voltaremos a este grupo, pois a história deles é importante.

O que é o APOE e por que ele tem um impacto tão grande?

Para entender como um único gene pode influenciar a saúde cerebral de forma tão drástica, você precisa saber o que o APOE realmente faz. O nome significa apolipoproteína E, e sua principal função diária é transportar colesterol e gorduras pelo corpo e pelo cérebro. No cérebro, ele é produzido principalmente pelos astrócitos, as células de suporte em forma de estrela que mantêm o ambiente funcionando.

O gene existe em três versões comuns: ε2, ε3 e ε4. Você herda duas cópias, uma de cada progenitor, então você pode ser ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4, e assim por diante. A versão ε3 é a mais comum e basicamente neutra. A versão ε2 é a de sorte, pois ela realmente reduz o risco de Alzheimer. A versão ε4 é a causadora de problemas que aumenta o risco.

O quanto aumenta? Em comparação com os portadores de ε3, ter uma cópia de ε4 aproximadamente duplica ou triplica o seu risco. Ter duas cópias eleva o risco entre 7 e 10 vezes, com um risco de Alzheimer ao longo da vida de 40 a 60 por cento. Para colocar isso em perspectiva, está na mesma faixa de risco de câncer de mama decorrente de uma mutação no gene BRCA1. Um pequeno gene com uma sombra imensa.

Como o APOE ε4 prejudica o cérebro: a história da amiloide

A principal forma pela qual o APOE ε4 aumenta o risco envolve um fragmento de proteína chamado beta-amiloide, ou Aβ. Em um cérebro saudável, a Aβ é produzida normalmente e continuamente eliminada. No Alzheimer, ela se acumula e forma placas pegajosas entre as células cerebrais, bloqueando a comunicação e estimulando inflamações.

O APOE está profundamente envolvido no manejo da Aβ, e as três versões agem de maneiras muito diferentes. Primeiro, o ε4 incentiva a Aβ a se aglomerar. Devido a uma diferença sutil em sua forma 3D, a proteína ε4 se liga à Aβ mais facilmente e ajuda a dar origem aos aglomerados tóxicos que se transformam em placas. Segundo, e possivelmente pior, o ε4 desacelera a equipe de limpeza do cérebro. Normalmente, a Aβ é eliminada por várias vias, incluindo a absorção pelas células cerebrais através de um receptor chamado LRP1. A proteína ε4 compete com a Aβ por esses mesmos receptores de limpeza, mas é ineficiente em removê-la de fato, fazendo com que a Aβ permaneça no cérebro por muito mais tempo do que deveria. Pense em um faxineiro que pega o esfregão, mas nunca limpa o chão de verdade.

Terceiro, o ε4 altera o tempo de desenvolvimento de toda a doença. Em portadores de ε4, a amiloide começa a se acumular mais cedo na vida, e mais cedo ainda em pessoas com duas cópias. Nos portadores protetores de ε2, isso é retardado. Estudos de imagem cerebral e autópsias confirmam isso. Portanto, grande parte do que o APOE faz é definir o relógio de quando os problemas começam.

Não se trata apenas de amiloide

Os malefícios do APOE ε4 vão muito além das placas. Ele agrava a patologia da proteína tau, na qual outra proteína forma emaranhados dentro dos neurônios e acaba por matá-los. Ele direciona as células de defesa do cérebro, a microglia, para um estado inflamado e prejudicial. Ele se une aos aglomerados tóxicos de Aβ nas sinapses, as junções por onde os neurônios se comunicam, provocando a perda de um número maior delas. Promove o acúmulo de amiloide nas paredes dos vasos sanguíneos cerebrais, o que pode levar a micro-hemorragias e fluxo sanguíneo deficiente. E perturba o transporte de gordura no cérebro, desregulando a distribuição de colesterol que mantém as membranas celulares e as sinapses saudáveis. Em suma, o ε4 não é um vilão de um truque só. Ele causa problemas em várias frentes ao mesmo tempo.

A boa notícia: o estilo de vida realmente faz a diferença

Aqui está a parte motivadora. Apesar dessa forte influência genética, o estudo japonês se soma a uma montanha de evidências de que o estilo de vida pode reduzir significativamente o risco de demência, mesmo para pessoas geneticamente vulneráveis.

A Comissão Lancet de 2024 sobre Prevenção da Demência identificou 14 fatores de risco modificáveis que, se gerenciados adequadamente, poderiam prevenir ou atrasar até 45% de todos os casos de demência no mundo. Isso é quase metade. Esses fatores abrangem toda a sua vida. No início da vida, o principal fator é a baixa escolaridade. Na meia-idade, a lista inclui perda auditiva, pressão alta, tabagismo, obesidade, depressão, inatividade física, diabetes, consumo excessivo de álcool, traumatismo cranioencefálico e colesterol LDL elevado. No final da vida, destacam-se o isolamento social, a perda de visão não tratada e a poluição do ar.

Qualquer fator isolado apenas altera um pouco o seu risco. Mas, ao somar vários deles, o efeito combinado é substancial. O lado positivo é a parte animadora: cada fator que você corrige é um peso que você retira da carga total.

Um estudo marcante de 2019 no JAMA reforçou essa ideia. Ele analisou quase 200.000 pessoas no UK Biobank e descobriu que o risco genético e um estilo de vida saudável agem de forma independente. Pessoas com alto risco genético e um estilo de vida pouco saudável apresentavam quase o triplo do risco de demência em comparação com pessoas com baixo risco genético e estilo de vida saudável. Fundamentalmente, um estilo de vida saudável foi associado a um menor risco de demência, não importando como era a sua genética. O seu DNA não tem a palavra final.

Outro estudo, do Chicago Health and Aging Project, acompanhou quase 4.000 idosos e descobriu que hábitos saudáveis (não fumar, manter-se física e mentalmente ativo, comer bem e limitar o álcool) retardaram o declínio cognitivo tanto em portadores como em não portadores de ε4. Surpreendentemente, o efeito protetor foi ainda mais forte nos portadores de ε4, justamente as pessoas que mais precisam.

Existem nuances, no entanto. Uma revisão de 170 estudos feita em 2025 descobriu que o status do APOE ε4 altera quais fatores de risco são mais importantes. Por exemplo, a atividade física e o diabetes foram mais relevantes para os não portadores, ao passo que os benefícios das estatinas e de certos medicamentos anti-inflamatórios foram mais expressivos nos portadores. Isso sugere que o ε4 pode trilhar um caminho de certa forma diferente rumo à demência, o que abre portas para planos de prevenção adaptados aos seus genes.

Como o exercício físico realmente protege seu cérebro

A atividade física é um dos hábitos de proteção mais confiáveis. Uma metanálise de 58 estudos revelou que ela estava associada a um risco 20% menor de demência no geral e a um risco 14% menor de Alzheimer em específico, mesmo em estudos que acompanharam pessoas por mais de 20 anos. Esse acompanhamento longo é importante porque descarta a preocupação de que as pessoas simplesmente parem de se exercitar assim que a demência precoce se instala. Dados do Framingham Heart Study mostraram que ser ativo tanto na meia-idade quanto na terceira idade reduziu o risco, e que na velhice, mesmo atividades leves ajudavam.

Os cientistas mapearam pelo menos cinco maneiras pelas quais o exercício protege o cérebro. Ele acalma a inflamação cerebral crônica e retarda a aglomeração de Aβ, em parte impulsionando uma proteína de limpeza chamada clusterina. Melhora a capacidade do cérebro de eliminar a Aβ, inclusive através do sistema glinfático, o ciclo de lavagem de resíduos do cérebro que funciona principalmente durante o sono. Ele eleva uma proteína chamada BDNF, que ajuda os neurônios a sobreviver, crescer e se fortalecer, especialmente no hipocampo, o centro da memória que o Alzheimer ataca primeiro. Estimula o nascimento de novos neurônios nesse mesmo hipocampo, um processo chamado neurogênese. E constrói a "reserva cognitiva", a habilidade do cérebro de encontrar caminhos alternativos quando seus trajetos habituais estão danificados, permitindo que ele tolere mais a doença antes que os sintomas apareçam.

Além de tudo isso, o exercício funciona também de forma indireta. Ele reduz a pressão arterial, melhora a forma como seu corpo lida com o açúcar, diminui o colesterol LDL, combate a obesidade, melhora o sono e reduz a depressão — e cada um desses é um fator de risco próprio para a demência. Um único hábito, muitos benefícios.

De volta ao grupo das duas cópias

Agora, a parte mais difícil. O estudo japonês descobriu que as mudanças no estilo de vida não reduziram significativamente o risco de demência em pessoas com duas cópias do APOE ε4, que representam cerca de 2 a 3 por cento da população e enfrentam aquele risco de 40 a 60 por cento ao longo da vida. O motivo provável é biológico: a perturbação no processamento da amiloide, no transporte de gordura e na inflamação é tão profunda que os hábitos saudáveis sozinhos podem não ser suficientes para superá-la.

Como destacou o pesquisador líder, Professor Toshiharu Ninomiya, pessoas que carregam duas cópias de ε4 podem precisar de intervenção mais precoce e novas abordagens além do estilo de vida e do controle da saúde. Isso não é um motivo para que elas desistam de uma vida saudável, o que beneficia o coração e o corpo de qualquer forma, mas é uma razão para olhar com mais atenção para a medicina. As opções emergentes incluem anticorpos anti-amiloide, como o lecanemabe e o donanemabe, que removem as placas diretamente, além de terapias experimentais voltadas para a própria proteína APOE. A ciência está avançando rápido.

A conclusão

Para a grande maioria das pessoas, incluindo aquelas que carregam uma única cópia do ε4, um estilo de vida saudável pode reduzir significativamente o risco de demência. A receita comprovada é familiar: movimente seu corpo regularmente, controle a pressão arterial, coma bem, mantenha-se ativo social e mentalmente, cuide da sua audição e visão, limite o álcool e não fume. Isso não é bom apenas para o seu coração. É ótimo para o seu cérebro.

E o momento certo conta. Muitos dos fatores de risco da Comissão Lancet atuam na meia-idade, décadas antes de qualquer sintoma aparecer, portanto, quanto mais cedo você começar, mais estará se protegendo. A mensagem é ao mesmo tempo realista e esperançosa. Seus genes podem carregar a arma, mas, para a maioria das pessoas, as suas escolhas diárias ajudam a decidir se o gatilho será puxado.

Este artigo é para caráter informativo e não constitui aconselhamento médico. A maioria das pessoas não conhece o seu status do APOE, e você não precisa saber para colocar em prática as orientações descritas aqui — os fatores de estilo de vida que diminuem o risco de demência também são os mesmos fatores que diminuem as chances de doenças cardíacas, diabetes e diversos tipos de câncer, portanto, o esforço vale a pena independentemente de você carregar uma cópia de ε4. Se houver histórico de demência em sua família ou se você tiver preocupações específicas, converse com seu médico de confiança ou procure uma clínica especializada em memória — o aconselhamento genético está disponível para pessoas que cogitam o teste do APOE, e essa conversa é fundamental porque conhecer seu status pode ser útil ou angustiante, dependendo de cada pessoa. Para a população com duas cópias de ε4 especificamente, as terapias com anticorpos anti-amiloide (lecanemabe, donanemabe) já estão aprovadas pelo FDA e a área tem avançado de forma acelerada — o encaminhamento correto seria para um especialista em memória ou neurologista.